GATA4 induces liver fibrosis regression by deactivating hepatic stellate cells

Abstract

En respuesta a una lesión hepática, las células estrelladas hepáticas se activan y adquieren características proliferativas y contráctiles y son las mayores productoras de fibras de proteínas de la matriz extracelular (ECM) que forman las características cicatrices del órgano fibrótico. El daño crónico del hígado, hace que la activación perpetua de estas células estrelladas y la excesiva acumulación de fibras, impacten en la morfología y función del hígado. El hígado tiene una alta capacidad regenerativa, pero para ello requiere que las células estrelladas dejen de producir proteínas ECM. La regresión de la fibrosis hepática por tanto implica la eliminación de las células estrelladas hepáticas activadas, ya sea por apoptosis o por reversión hacia un estado similar al de quiescencia, un proceso llamado desactivación. La desactivación de las células estrelladas hepáticas activas se ha convertido en un enfoque terapéutico novedoso y prometedor para la fibrosis hepática. En este trabajo, identificamos al factor de transcripción GATA4 como un factor “desactivante” de las células estrelladas hepáticas. En modelos de ratón con daño hepático, la sobreexpresión de Gata4 fue suficiente para inactivar las células hepáticas estrelladas e inducir la regresión de la fibrosis hepática. En este trabajo también analizamos los mecanismos moleculares a través de los cuales GATA4 ejerce esta función anti-fibrótica. GATA4 induce la expresión de genes anti-fibróticos y reduce la expresión de otros genes fibróticos. Finalmente, mostramos que GATA4 reprime directamente la transcripción del gen EPAS1 (que codifica para el factor inducible por hipoxia 2, Hif2) en células estrelladas hepáticas.