Resveratrol as a cell cycle & metabolic modifier in tumoral cell lines : implications for P53 stability

Abstract

El resveratrol (RSV) es un polifenol conocido por su capacidad antitumoral y antioxidante, entre otras. En las ultimas decadas se ha descrito su capacidad para reducir la viabilidad celular induciendo bien, parada en la progresion del ciclo celular o apoptosis dependiendo del tipo celular y de las condiciones de tratamiento. Nosotros hemos centrado nuestro estudio en definir las vias de senalizacion directamente afectadas por tratamientos con bajas dosis de RSV (1 O, 30 y 90 ?M) durante diferentes tiempos de incubación (12, 24 y 48h mayoritariamente). Bajo estas condiciones, el RSV induce posiblemente un daño en el ADN que (i) activa la acumulacion de la forina wt de p53 atraves de la inhibicion de su degradacion y del favorecimiento de su acetilacion y fosforilacion (ii) aumenta la expresion de p21 (iii) induce un retraso en la progresion del ciclo celular (iiii) incrementa el numero de celulas en fase S. Ademas el tratamiento con este polifenol durante incubaciones largas ( 48h), genera un cambio metabolico posterior a la parada en ciclo, caracterizado mayoritariamente por un incremento de la masa mitocondrial y de los niveles de coenzima Q, asi como de la capacidad de utilizcion de otras fuentes de energía. Sugiriendo todo ello una activacion del sistema OXPHOS, de la P-oxidacion de acidos grasos y una reduccion del ratio NADH/NAD+. Ademas, los niveles de lactato disminuyen tras el tratamiento pudiendose ser la activacion de forma dependiente de p53 de la proteína TIGAR, el mecanismo responsable. El RSV a bajas dosis solo es efectivo retrasando el ciclo celular en celulas tumorales y no en células normales, indicando un dependencia directa del efecto del tratameinto con el tipo de metablismo celular, haciendo de este compuesto un uimioterapico prometedor.