Medrano-Fernández, A.Delgado-García, J.M.Del-Blanco, B.Llinares, M.Sánchez-Campusano, RaudelOlivares, R.Gruart, AgnèsBarco, A.2024-02-072024-02-072019-06Molecular Neurobiology, vol 56, nº 6, p. 4440-445410.1007/s12035-018-1382-4https://hdl.handle.net/10433/19849En este trabajo, se generó una cepa de ratón en la que la lisina acetiltransferasa CBP se elimina específicamente en progenitores neurales en la eminencia ganglionar mediana (MGE), donde las células progenitoras dan lugar a los tipos más abundantes de interneuronas en el cerebro anterior. La ablación de CBP interfirió con la maduración de las interneuronas derivadas de MGE provocando una reducción en el número de interneuronas maduras. Esta perturbación condujo a un comportamiento anormal que incluía hiperlocomoción, aumento de la ansiedad y deterioro cognitivo, y una alta incidencia de ataques epilépticos espontáneos. Además, las grabaciones del hipocampo in vivo en ratones conscientes revelaron alteraciones subyacentes en los ritmos cerebrales y aumentaron la actividad gamma baja durante el estado epiléptico. Los experimentos de seguimiento del destino de las interneuronas revelaron algún mecanismo compensatorio, como un incremento de interneuronas no derivadas de MGE, que amortiguan las consecuencias nocivas del desequilibrio excitatorio-inhibidor. En general, nuestro estudio demuestra que la CBP es esencial para la producción de interneuronas in vivo y para el correcto funcionamiento de los circuitos inhibitorios en el cerebro de los adultos.Proyecto de Investigación: MINECO-BFU2017-82375-RThe development of inhibitory circuits depends on the action of a network of transcription factors and epigenetic regulators that are critical for interneuron specification and differentiation. Although the identity of many of these transcription factors is well established, much less is known about the specific contribution of the chromatin-modifying enzymes that sculpt the interneuron epigenome. Here, we generated a mouse model in which the lysine acetyltransferase CBP is specifically removed from neural progenitors at the median ganglionic eminence (MGE), the structure where the most abundant types of cortical interneurons are born. Ablation of CBP interfered with the development of MGE-derived interneurons in both sexes, causing a reduction in the number of functionally mature interneurons in the adult forebrain. Genetic fate mapping experiments not only demonstrated that CBP ablation impacts on different interneuron classes, but also unveiled a compensatory increment of interneurons that escaped recombination and cushion the excitatory-inhibitory imbalance. Consistent with having a reduced number of interneurons, CBPdeficient mice exhibited a high incidence of spontaneous epileptic seizures, and alterations in brain rhythms and enhanced low gamma activity during status epilepticus. These perturbations led to abnormal behavior including hyperlocomotion, increased anxiety and cognitive impairments. Overall, our study demonstrates that CBP is essential for interneuron development and the proper functioning of inhibitory circuitry in vivo.application/pdfenInterneuronsCBPRubinstein-Taybi syndromeEpilepsyIntellectual disabilityNeuroprogenitorjournal articlerestricted access