Efecto de la administración de monosacáridos en un modelo animal de Galactosemia tipo III

Abstract

La galactosemia tipo III es una enfermedad rara (OMIM: 230350) causada por la deficiencia del gen que codifica a la UDP-galactosa-4-epimerasa (GALE), implicada en el metabolismo de la galactosa. Esta enzima cataliza la interconversión de UDP-galactosa y UDP-glucosa, por lo que es necesaria para la obtención de energía a partir de galactosa. Además, lleva a cabo la interconversión de UDP-N-Acetilgalactosamina y UDP-N-Acetilglucosamina. Estos cuatro azúcares son necesarios para la glicosilación de biomoléculas tales como proteínas y lípidos. La falta de función de GALE se considera letal, y todos los pacientes descritos hasta ahora son portadores de mutaciones hipomórficas. Se considera que los síntomas se deben a la acumulación de metabolitos tóxicos derivados de la imposibilidad de metabolizar la galactosa y, además, por problemas generados de una glicosilación no adecuada al tener alterado los niveles de UDP-azúcares implicados en ese proceso. Actualmente no existe un tratamiento eficaz, tan solo la recomendación de reducir la toma de galactosa e introducir en la dieta UDP-N-Acetilgalactosamina ya que GALE es la única enzima que genera este UDP-azúcar. En un trabajo previo, nuestro grupo propuso un modelo para la galactosemia tipo III en Caenorhabditis elegans (C. elegans), siendo el único modelo animal que porta una mutación hipomórfica que afecta a la región codificante del gen GALE, de forma similar a lo que ocurre en los pacientes. Este modelo, al igual que los pacientes de galactosemia, presenta un perfil de UDP-azúcares alterado, problemas en el desarrollo y sensibilidad a galactosa. En este modelo hemos observado que la penetrancia de los fenotipos varía dependiendo de la dieta. El objetivo de esta tesis ha sido identificar qué metabolitos de la dieta podrían aliviar los síntomas de la galactosemia tipo III y cuál es el mecanismo por el que esto ocurre, con el objetivo de proponer un tratamiento que mejore los síntomas de esta enfermedad en pacientes. En este trabajo hemos observado que el tratamiento con monosacáridos en la dieta genera un efecto beneficioso en tres cepas distintas de C. elegans que llevan mutaciones hipomórficas de GALE. Esta intervención provoca un aumento de la expresión de gale-1 a través de la activación de la ruta de la insulina lo que puede explicar la reducción de los fenotipos alterados en animales portadores de mutaciones hipomórficas. Hemos comprobado que este aumento de la expresión del gen GALE tras el tratamiento con monosacáridos también se conserva en mamíferos y, si se mantiene en humanos, el tratamiento con monosacáridos combinado con la monitorización de la expresión de GALE podría incluirse como tratamiento de pacientes con galactosemia tipo III.