Búsqueda de tratamientos para la Neurodegeneración asociada a Fosfolipasa A2 grupo VI calcio-independiente

Abstract

La Neurodegeneración Asociada a PLA2G6 (PLAN) es una enfermedad neurodegenerativa rara con herencia autosómica recesiva, que pertenece al grupo NBIA (Neurodegeneración con Acumulación de Hierro Cerebral). Aunque la patogénesis de la enfermedad sigue siendo poco clara, la peroxidación lipídica parece desempeñar un papel central en la patogénesis. En la actualidad, la enfermedad no tiene cura. En este trabajo, examinamos la presencia de peroxidación lipídica, acumulación de hierro y disfunción mitocondrial en dos modelos celulares de PLAN, fibroblastos derivados de pacientes y neuronas inducidas, y evaluamos los efectos del ¿-tocoferol (vitamina E) en la corrección de las alteraciones fisiopatológicas en cultivos celulares de PLAN. Se examinaron las alteraciones fisiopatológicas en fibroblastos y neuronas inducidas generadas por reprogramación directa. La acumulación de hierro y lipofuscina se evaluó mediante microscopía óptica y electrónica, así como mediante técnicas de análisis bioquímico. La producción de especies reactivas de oxígeno, la peroxidación lipídica y la disfunción mitocondrial se midieron mediante sondas fluorescentes específicas analizadas por microscopía de fluorescencia y citometría de flujo. Los fibroblastos PLAN y las neuronas inducidas mostraron claramente un aumento de la peroxidación lipídica, acumulación de hierro y lipofuscina, alteración del potencial de membrana mitocondrial y del tráfico vesicular. Todas estas características patológicas se revirtieron con el tratamiento con vitamina E. Los fibroblastos PLAN y las neuronas inducidas reproducen las principales alteraciones patológicas de la enfermedad y proporcionan herramientas útiles para el modelado de la enfermedad. Las principales alteraciones patológicas fueron revertidas en ambos modelos tratados con vitamina E, lo que sugiere que el bloqueo de la progresión de la peroxidación lipídica es un objetivo terapéutico crítico.