Respuestas y adaptaciones al ejercicio en glucogenosis musculares

Abstract

La presente tesis doctoral se enmarca en el campo de la fisiología del ejercicio aplicada a enfermedades metabólicas, en particular aquellas que afectan el metabolismo del glucógeno, como las enfermedades de almacenamiento de glucógeno (GSD). Estas enfermedades incluyen varios tipos, entre las que se encuentran la GSD-V (Enfermedad de McArdle) y GSD-IIIa (Enfermedad de Cori) y. Ambas resultan de una deficiencia de enzimas que afectan el metabolismo del glucógeno. Este conjunto de trastornos afecta a los músculos, pero también puede implicar alteraciones en otros órganos como el corazón y el hígado, lo que convierte a algunas GSDs en enfermedades multisistémicas que requieren un enfoque integral para su manejo. A pesar de que el ejercicio y la nutrición están consideradas como herramientas terapéuticas en muchas patologías metabólicas, aún se carece de evidencia suficiente sobre cómo las intervenciones de ejercicio físico, junto con la intervención nutricional adecuada, pueden mejorar la tolerancia al ejercicio, la función muscular y cardiaca, así como la calidad de vida en los pacientes con estas enfermedades. La línea de investigación en la que se inscribe esta tesis tiene como objetivo analizar el impacto del ejercicio físico adaptado, la suplementación, y el estilo de vida activo, sobre las respuestas y adaptaciones fisiológicas al ejercicio, a nivel de sistema muscular, función cardiaca, calidad de vida y fatiga en pacientes con GSD-IIIa y GSD-V. El interés científico radica en la necesidad de comprender cómo estas intervenciones afectan a la capacidad de ejercicio y al funcionamiento de los sistemas musculares y cardiovasculares, que son especialmente vulnerables en estos pacientes. Por ello, el trabajo realizado en esta tesis se justifica por la oportunidad que brinda de explorar nuevos enfoques terapéuticos, como los programas de ejercicio y la administración de suplementos nutricionales, para mejorar la calidad de vida, así como variables fisiológicas y de función cardiaca de los pacientes con GSD. Estos enfoques, si bien han sido reconocidos en el tratamiento de otras enfermedades metabólicas, necesitan un estudio mayor y específico en el contexto de las GSD, especialmente en lo que respecta a la progresión de los síntomas y el impacto de estas intervenciones a lo largo del tiempo. Por esto, esta tesis pretende mejorar el conocimiento de la respuestas y adaptaciones al ejercicio en las glucogenosis musculares. Para esto, aborda varias intervenciones de ejercicio (y complementarias a éste) que pueden mejorar la capacidad de ejercicio de los pacientes con GSD-V y GSD-IIIa Así, un aspecto importante abordado en esta tesis fue profundizar en el conocimiento de las respuestas al ejercicio en GSD tipo V. Dado que, al contrario que en la GSD-IIIa, sí hay bastante evidencia previa tanto de las respuestas como de las adaptaciones al entrenamiento en GSD-V, en el diseño de esta tesis doctoral se evaluó la posible mejora de la respuesta al ejercicio de los pacientes con GSD-V mediante suplementación nutricional. En el intento de mejorar la respuesta al ejercicio, se realizaron dos estudios. Por un lado, se analizó el efecto dosis-respuesta de diferentes cantidades de carbohidratos en la ingesta previa, en la respuesta al ejercicio de los pacientes con Enfermedad de McArdle. Los resultados de este estudio mostraron que la ingesta de carbohidratos antes del ejercicio mejoró significativamente la capacidad de ejercicio, reduciendo el fenómeno del "second wind" en ejercicio a carga constante, y mejorando la resistencia y la potencia pico alcanzada (PPO) en ejercicio a carga incremental en una prueba de esfuerzo - Cardiopulmonary Exercise Test - (CPET). Estos resultados replicaron la ya conocida la importancia de la suplementación con carbohidratos para mejorar la función muscular y la tolerancia al ejercicio en pacientes con GSD-V, pero también demostraron que las fibras tipo IIA (las más glucógeno dependientes, y por tanto más deterioradas en estos pacientes) podrían mejorar su metabolismo ante flujos elevados de glucosa sanguínea, siguiendo una mejora dosis-dependiente de la ingesta. El segundo estudio en GSD-V analizó los efectos de la suplementación con cetonas sobre la la respuesta de los pacientes con GSD-V durante el ejercicio constante. Este enfoque popularmente utilizado en otras patologías metabólicas (e incluso también en deporte de competición), había sido recomendado en ocasiones para los pacientes con Enfermedad de McArdle. Sin embargo, los resultados de nuestro estudio mostraron que la suplementación con cetonas fue ineficaz, e incluso perjudicó el rendimiento físico de estos pacientes. Este hallazgo sugiere la necesidad de buscar nuevas estrategias nutricionales más adecuadas, o profundizar en las ya conocidas, como la ingesta pre-ejercicio de carbohidratos, para la mejora de la respuesta y capacidad de ejercicio en estos de pacientes. Otro aspecto por resaltar de esta tesis es el análisis del deterioro cardíaco en la Enfermedad de McArdle. Aunque la GSD-V está clasificada como glucogenosis exclusivamente muscular, lo cierto es que la función cardíaca en ejercicio no estaba completamente abordada en estos pacientes. Algo necesario debido a que su deterioro podría contribuir a la intolerancia al ejercicio que muestran estos pacientes. Por esto, en el tercer estudio, se evaluaron parámetros como la deformación longitudinal global - Global Longitudinal Strain - (GLS) del ventrículo izquierdo, que muestra alteraciones en la función cardíaca durante el ejercicio. Los resultados sugirieron que, aunque los pacientes presentan un deterioro en la capacidad de ejercicio, la función cardíaca permanece relativamente preservada, lo que indica que otros factores, como la intolerancia muscular, juegan un papel mucho más importante en la intolerancia al ejercicio de estos pacientes. Dado que el ejercicio físico adaptado es una intervención que se ha demostrado eficaz para mejorar la tolerancia al ejercicio y la función muscular en enfermedades musculares, el cuarto estudio de la presente tesis doctoral evaluó la tolerancia y adaptaciones a un programa de ejercicio físico combinado (aeróbico y de fuerza) en pacientes con GSD tipo IIIa. Este estudio surgió por la necesidad de abordar el vacío en investigación en este campo. Hasta el momento sólo había tres estudios que evaluaban la respuesta al ejercicio en CPET en pacientes con GSD-IIIa, pero ninguno sobre la tolerancia al entrenamiento y las adaptaciones de éste. Tampoco sobre cómo podría ser la tolerancia y adaptación a un programa de entrenamiento o a la adopción de un estilo de vida activo en pacientes con GSD-IIIa. Los resultados mostraron que, tras 12 semanas de ejercicio, los pacientes con GSD-IIIa experimentaron mejoras significativas en la oxidación de grasas, capacidad cardiorrespiratoria, fuerza muscular y geometría cardíaca (con remodelación positiva). Esto, muestra como una nueva línea de investigación, en el futuro inmediato, al ejercicio físico como tratamiento coadyuvante para las personas con GSD-IIIa. Por lo que, a priori, permitirá desarrollar evidencia científica de forma similar a la ya existente en la GSD-V.