Caracterización fisiopatológica de los fibroblastos derivados de pacientes con Esclerosis Múltiple

Abstract

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica, inflamatoria y desmielinizante del Sistema Nervioso Central (SNC). Su evolución es impredecible, con períodos de recaídas (brotes, en los que los síntomas empeoran) y remisiones (en los que los síntomas mejoran o desaparecen temporalmente). En algunos casos, la enfermedad progresa rápidamente, mientras que en otros avanza de manera más lenta. Los tratamientos actuales intentan modificar la evolución de la enfermedad, mejorar la calidad de vida y aliviar los síntomas. Sin embargo, su eficacia es limitada en la esclerosis activa recurrente, y los tratamientos efectivos para prevenir el deterioro progresivo irreversible siguen siendo escasos. Diversas investigaciones que utilizaron fibroblastos dérmicos derivados de pacientes con trastornos neurológicos han identificado modificaciones en las vías de estrés celular y en la bioenergética. No obstante, los estudios que emplean modelos celulares derivados de pacientes con EM siguen siendo limitados. En este estudio, recolectamos fibroblastos de dos pacientes con EM para estudiar las alteraciones patológicas a nivel celular. Estos fibroblastos mostraron una morfología senescente asociada con la acumulación de hierro-lipofuscina y la expresión alterada de las proteínas implicadas en el metabolismo del hierro. Además, observamos un aumento de la peroxidación lipídica y una disminución de los niveles de expresión de las enzimas antioxidantes. Asimismo, cuando las células EM fueron expuestas a erastina, un inductor de ferroptosis, presentaron una menor viabilidad celular, indicando una mayor sensibilidad a este proceso de muerte celular. Adicionalmente, los fibroblastos EM mostraron alteraciones en la expresión de las proteínas implicadas en la autofagia. Es importante destacar que estas alteraciones estaban asociadas con disfunción mitocondrial y activación del inflamasoma. Estos hallazgos fueron validados en otras siete líneas celulares derivadas de pacientes con EM. Nuestros hallazgos sugieren que el fenotipo de estrés subyacente de los fibroblastos EM puede ser especifico de la enfermedad y recapitular las principales alteraciones patológicas celulares observadas en la enfermedad, como la disfunción mitocondrial, la peroxidación lipídica, la acumulación de hierro, la activación del inflamasoma y la producción de citoquinas proinflamatorias.