Desarrollo de nuevas terapias para la enfermedad de BPAN

Abstract

La neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro (NACH) es un conjunto de enfermedades raras de difícil diagnóstico, con una genética y clínica heterogéneas en las que la posibilidad de tratamiento se reduce a aliviar los síntomas que presentan los pacientes. La neurodegeneración asociada a la proteína hélice-ß o BPAN es un subtipo de NACH causada por mutaciones en el gen WDR45, localizado en el cromosoma X, que se caracteriza por la acumulación de hierro en el globo pálido y la sustancia negra, así como por la aparición a edades tempranas de retraso en el desarrollo, convulsiones y disfunciones motoras. El gen WDR45 codifica la proteína WDR45, implicada en la formación y maduración de los autofagosomas. Estas estructuras son esenciales en el mecanismo de autofagia, un proceso de reciclaje celular clave para el correcto funcionamiento del organismo. En esta investigación hemos estudiado la fisiopatología celular de la enfermedad en dos líneas de fibroblastos dérmicos derivados de pacientes BPAN. Los resultados indicaron anomalías en procesos celulares fundamentales: alteraciones en la vía autofágica-lisosomal, disfunción mitocondrial, agotamiento del sistema antioxidante, aumento de la peroxidación lipídica mitocondrial, acumulación de gránulos de lipofuscina y alteraciones del metabolismo del hierro acompañadas de su acumulación intracelular. Además, evaluamos los efectos beneficiosos de la suplementación con un cóctel de antioxidantes formado por ácido ¿-lipoico, pantotenato y vitamina E en los modelos celulares BPAN generados. El cóctel de antioxidantes fue capaz de corregir significativamente las alteraciones como la peroxidación lipídica mitocondrial, los niveles de proteínas antioxidantes reducidos, y la sobrecarga de hierro y lipofuscina. Sin embargo, no tuvo un efecto significativo sobre el defecto de la autofagia o la bioenergética celular. Nuestro trabajo indica que los fibroblastos derivados de los pacientes BPAN son un modelo prometedor para el estudio de las alteraciones fisiopatológicas presentes en este trastorno, y que pueden ser útiles para cribados farmacológicos y la búsqueda de potenciales tratamientos para BPAN.