Modulación de la actividad microglial por el ácido oleanólico y otros compuestos bioactivos del aceite de orujo transportados en lipoproteínas ricas en triglicéridos

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las enfermedades neurodegenerativas más devastadoras con las que el ser humano ha lidiado, siendo la principal causa de demencia a nivel mundial. Las incapacitantes consecuencias de la enfermedad hacen que los pacientes desarrollen una dependencia total de sus cuidadores, que en la mayoría de los casos son familiares, lo que genera un impacto enorme tanto a nivel personal como económico. La hipótesis clásica, y la más estudiada, es la hipótesis amiloide, que propone que un incorrecto plegamiento y acumulación extra neuronal de agregados proteicos de amiloide beta (AB), son la causa desencadenante de la EA. Sin embargo, esta acumulación no explica por completo el desarrollo de la enfermedad, y en los últimos años se han generado numerosas hipótesis alternativas. Entre ellas, la hipótesis neuroinflamatoria ha ganado protagonismo, ya que engloba gran parte de la fisiopatogenia que desarrolla la EA. Como parte de la hipótesis neuroinflamatoria, se ha observado que el metabolismo lipídico podría tener un papel crítico. La síntesis de lipoproteínas, entendidas como macromoléculas necesarias para el transporte de la grasa dietética en sangre, ha sido asociada a la de AB, y se ha demostrado que la mayor parte del AB que circula en sangre, lo hace unido a lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL). A su vez, estas TRL han demostrado actuar como activadores de fenotipos reactivos de macrófagos, desencadenando respuestas inflamatorias que han sido posicionadas como origen de enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis. De forma análoga, la microglía, considerada como los macrófagos residentes del sistema nervioso central (SNC), desencadenan respuestas neuroinflamatorias ante la detección de agentes externos, con la finalidad de eliminar el daño y restablecer la homeostasis. La similitud de respuestas, nos hace pensar que los procesos inflamatorios que se desarrollan a nivel cardiovascular, podrían ser replicados en el SNC por sus homólogos residentes, desarrollando procesos inflamatorios crónicos que favorezcan el desarrollo de la EA. En este escenario, los triterpenos pentacíclicos presentes en olivo, siendo el ácido oleanólico (OA) el que más evidencia acumula, han demostrado un potencial antiinflamatorio y potenciador de los sistemas antioxidantes que podría ser utilizado en la prevención de enfermedades relacionadas con procesos inflamatorios como la EA. El hecho de que estos compuestos tengan origen lipídico, sugiere que serán procesados de la misma forma, aportando propiedades antiinflamatorias y antioxidantes a las lipoproteínas sintetizadas y disminuyendo los fenotipos reactivos de la microglía, asociados a procesos neuroinflamatorios. Los resultados obtenidos en los ensayos realizados durante la presente tesis doctoral, demuestran que el OA induce una fuerte represión de la respuesta inflamatoria y oxidativa de la microglía ante la estimulación con LPS. Además, se demuestra, por vez primera, que las TRL activan esta respuesta inflamatoria en la microglía, y que la inclusión de los compuestos lipofílicos del olivo OA, b-sitosterol, y a-tocoferol en las partículas, atenúan esta respuesta. Por último, se demuestra que la inclusión de estos compuestos bioactivos también se da en estado fisiológico. Así, las TRL aisladas de sangre de sujetos que ingirieron un aceite de orujo de oliva, rico en estos compuestos bioactivos, resultó menos inflamatorio y oxidativo que un aceite de girasol alto oleico, ambos aceites similares en el perfil de ácidos grasos, difiriendo principalmente en la composición en compuestos bioactivos. Por último, el análisis de la composición de las TRL, confirma que es un medio efectivo de transporte del OA en el periodo postprandial. Estos resultados abren un nuevo paradigma en el campo de la prevención de enfermedades metabólicas relacionadas con los procesos inflamatorios como la EA.