Mecanismos celulares y moleculares involucrados en los cambios de plasticidad sináptica que ocurren durante el desarrollo juvenil en el hipocampo de ratón

Abstract

Los receptores de tipo NMDA están involucrados en la transmisión sináptica y en la plasticidad sináptica en diferentes regiones del cerebro y modulan la liberación de glutamato en diferentes sinapsis. Los periodos críticos de plasticidad sináptica facilitan el reordenamiento y refinamiento de las conexiones neuronales durante el desarrollo, permitiendo el establecimiento de los circuitos sinápticos definitivos para la correcta fisiología del cerebro adulto. Al mismo tiempo, existe la spike timing dependent long-term depression (t-LTD) en esta sinapsis, que depende de la activación de los receptores de tipo NMDA y que probablemente tiene un rol en el refinamiento sináptico. En el hipocampo, esta t-LTD está presente hasta la tercera semana postnatal del ratón, desapareciendo durante la cuarta semana de desarrollo. En la presente tesis doctoral, se ha estudiado el perfil de desarrollo de t-LTD en la sinapsis hipocampal CA3-CA1, donde receptores de tipo NMDA no postsinápticos, putativamente presinápticos (PreNMDARs) se encuentran tónicamente activos y están involucrados en la pérdida de la t-LTD durante la cuarta semana de desarrollo (P22-30). Además, durante la quinta semana de desarrollo (P35-42), la t-LTD observada a P13-21 cambia a una spike timing dependent long-term potentiation (t-TLP). Se ha prestado interés en los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a este cambio durante la maduración. Se ha encontrado que en la sinapsis CA3-CA1, los receptores presinápticos de tipo NMDA están tónicamente activos entre P13 y 21, mediando un incremento en la liberación de glutamato durante este periodo crítico de plasticidad. Por el contrario, al final de este periodo (P22-30) y coincidiendo con la pérdida de la t-LTD, estos PreNMDARs ya no se encuentran tónicamente activos. Esta nueva forma de t-LTP encontrada desde P35 no requiere de receptores de tipo NMDA, pero requiere de un aumento citosólico de calcio en la neurona postsináptica, señalización de óxido nítrico a los astrocitos, activación de la PKC de los astrocitos, liberación de gliotransmisores y receptores metabotrópicos presinápticos de glutamato. Estos resultados muestran un perfil de desarrollo cambiante en el que las reglas de plasticidad sináptica varían según las necesidades fisiológicas del cerebro.