Contribución de elementos reguladores de la transcripción al desarrollo de enfermedades genéticas humanas

Abstract

Muchas enfermedades humanas son el resultado del funcionamiento incorrecto de uno o más genes. Durante años el esfuerzo dedicado a descubrir las causas genéticas de dichas enfermedades se ha centrado en la región codificante de los genes asociados con ellas. Sin embargo, numerosas evidencias apuntan claramente hacia las regiones reguladoras como regiones genómicas clave asociadas a tales enfermedades. En este sentido, la ausencia o modificación de las regiones cis-regulatorias pueden, bien ser responsables del desarrollo de la enfermedad, como ocurre en el caso de la sordera tipo3 (DFN3), o bien contribuir a aumentar el riesgo de padecerlas, como ocurre en enfermedades multigénicas tales como cáncer colorrectal (CRC), en las que sutiles modificaciones en la funcionalidad de numerosos genes pueden contribuir a su desarrollo.

La comparación entre los genomas de distintos vertebrados resalta la existencia de Regiones No codificantes Altamente Conservadas (RNACs). Numerosos estudios indican que las RNACs están enriquecidas en elementos reguladores que controlan muchos genes esenciales. La localización genómica de estas RNACs y datos obtenidos a partir de estudios moleculares y genéticos previos serán el punto de partida de nuestros ensayos. Mediante el uso de experimentos de transgénesis en pez cebra y Xenopus, nuestro objetivo es poner de manifiesto la actividad reguladora (activadora o represora) de algunas RNACs localizadas en las inmediaciones de los genes POU3F4, SMAD7, EIF3H, BMP2 y BMP4 que podrían estar contribuyendo al desarrollo de sordera tipo3 en el primer caso, y aumentando el riesgo de padecer CRC en los dos últimos.

La utilización de nuevas técnicas tales como la técnica 3C (Chromosome Conformation Capture) nos permitirá confirmar la interacción física entre regiones reguladoras específicas y sus genes asignados. Del mismo modo, la combinación entre esta técnica y los datos obtenidos de los estudios de asociación genómica nos permitirá localizar posibles regiones reguladoras en los bloques genómicos ligados a la enfermedad, aún cuando éstas no estén evolutivamente conservadas.

En conclusion, este proyecto tiene como fin determinar en qué medida contribuyen los elementos reguladores de la transcripción al desarrollo de ciertas enfermedades geneticas humanas.