Modulación de la respuesta mitocondrial a proteínas desplegadas (UPRmt) como diana terapéutica en las enfermedades mitocondriales

Abstract

Las enfermedades mitocondriales surgen de mutaciones en genes del ADN nuclear o mitocondrial que codifican proteínas esenciales para la estructura y/o función de las mitocondrias. Dada la limitada disponibilidad de terapias específicas, es imprescindible desarrollar estrategias terapéuticas para mejorar la calidad de vida de los pacientes que sufren estas patologías tan devastadoras. En este trabajo, investigamos nuevas opciones terapéuticas para las enfermedades mitocondriales utilizando fibroblastos y neuronas inducidas derivadas de pacientes con mutaciones en el gen GFM1, el cual codifica para EF-G1, un factor clave en la fase de elongación de la traducción mitocondrial. Los fibroblastos mutantes mostraron muerte celular en un medio con galactosa como única fuente de carbono, lo que los convirtió en modelos ideales para el cribado farmacológico. Observamos que la combinación de polidatina y nicotinamida permitía la supervivencia celular en estas condiciones de estrés nutritivo mediante la activación de la respuesta mitocondrial a proteínas desplegadas (UPRmt), especialmente la vía regulada por SIRT3. Esta activación mejoró la síntesis mitocondrial de proteínas, aumentando la expresión de proteínas mitocondriales de todos los complejos respiratorios y la bioenergética celular. Asimismo, el tratamiento corrigió las características patológicas asociadas a la disfunción mitocondrial, como el aumento en los niveles de anión superóxido, la acumulación de hierro y lipofuscina, el aumento de la peroxidación lipídica y la mayor susceptibilidad a la ferroptosis inducida por erastina. Los efectos positivos del tratamiento también fueron confirmados en neuronas inducidas obtenidas por reprogramación directa a partir de los fibroblastos de un paciente, lo que respalda aún más la relevancia de este enfoque terapéutico. Además, el uso suplementario de vitamina E en combinación con la polidatina y la nicotinamida redujo la concentración mínima efectiva requerida, mejorando su aplicabilidad clínica. En conclusión, esta tesis doctoral propone la activación de la UPRmt como una estrategia terapéutica prometedora para contrarrestar las alteraciones causadas por las mutaciones en el gen GFM1 y otras enfermedades mitocondriales relacionadas.