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Activación del complejo NLRP3-Inflamasoma como posible factor etiopatogénico de la depresión mayor

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2015
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2015-12-11
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El trastorno depresivo mayor (TDM) es la enfermedad mental más prevalente y un importante problema de salud en la sociedad actual. Aunque su epidemiología, síntomas y complicaciones han sido ampliamente documentados, su etiología y fisiopatología permanecen aún sin dilucidar. En las dos últimas décadas, se ha recopilado una amplia evidencia que apoya el papel de la inflamación como posible factor etiológico de la depresión mayor. Además, se ha mostrado repetidamente que los niveles de citoquinas pro-inflamatorias están elevados en personas diagnosticadas de TDM, entre ellas, las citoquinas IL-1ß e IL-18. Sin embargo, los mecanismos por los cuales se producen estos procesos inflamatorios aún no están claros. En los últimos años, las IL-1ß e IL-18 han adquirido mucha relevancia por su implicación en diversas patologías y su relación con algunas caspasas implicadas en la inflamación y la apoptosis, como es el caso de la caspasa-1. Precisamente las IL-1ß e IL-18, son las principales citoquinas activadas por un nuevo sistema inflamatorio conocido como complejo NLRP3-Inflamasoma, un complejo protéico considerado como un sensor de estrés intracelular, cuya activación es responsable de la inflamación sistémica. En este sentido, en el presente estudio hemos investigado la posible implicación del complejo NLRP3-Inflamasoma (inflamasoma) en la fisiopatología del TDM, examinado un aspecto novedoso en relación a los procesos de inmuno-inflamación en la respuesta de estrés y la depresión, y es el hecho de que el complejo NLRP3-Inflamasoma pueda constituir un puente entre el estrés psicológico y la depresión. Además, hemos analizado la posibilidad de que la modulación de este complejo pueda convertirse en un objetivo clave en el tratamiento de este trastorno, así como en un biomarcador para evaluar la respuesta al tratamiento antidepresivo en pacientes con TDM. Para ello, hemos trabajado en primer lugar con una muestra de pacientes con TDM tratados y no tratados con el antidepresivo amitriptilina. Los resultados han mostrado que el complejo NLRP3-Inflamasoma se encuentra activado en pacientes con TDM, puesto de manifiesto por niveles elevados de la expresión de proteína y ARNm de NLRP3 y Caspasa-1 en células mononuclares de la sangre de los pacientes y por niveles séricos elevados de IL-1ß e IL-18. Además, hemos encontrado que los niveles de estas citoquinas correlacionan positivamente con los síntomas depresivos, medidos mediante el Inventario de Depresión de Beck (BDI). Los niveles de estrés oxidativo también se han encontrado elevados en estos pacientes. El tratamiento con amitriptilina redujo la activación del inflamasoma en los pacientes, pero no los niveles de estrés oxidativo, llevándonos a pensar que tenía que existir una vía alternativa para la activación de este complejo en el TDM que quizás podría ser el estrés psicológico. En este sentido, en una segunda parte de nuestro estudio, hemos trabajado con un modelo animal (ratón) de depresión inducida por estrés, y los resultados han mostrado que NLRP3-Inflamasoma está implicado en la depresión producida como consecuencia del estrés crónico. Nuestro trabajo ha mostrado que en ausencia de NLRP3 inflamasoma, el estrés prolongado no provoca comportamientos depresivos, ni activación microglial, ni disminución de la neurogénesis del hipocampo. En una tercera parte de nuestro estudio, hemos evaluado el efecto que ciertos fármacos antidepresivos, utilizados normalmente en la práctica clínica, tienen en la modulación de la activación del inflamasoma, tanto en un modelo invitro de células THP-1 estimuladas por ATP, como en un modelo de ratón de depresión inducida por estrés, como en una muestra de pacientes con TDM. Los resultados han mostrado que los antidepresivos producían una reducción de la activación del inflamasoma manifestada a través de una disminución de la expresión protéica y de ARNm de NLRP3 y de IL-1ß (p17), y de una disminución de los niveles séricos de IL-1ß y IL-18. Además, se ha observado una interesante correlación negativa entre los niveles de IL-1ß y los niveles de serotonina en los pacientes tratados. Estos resultados proporcionan una nueva comprensión de la patogénesis del TDM y señalan al inflamasoma como un posible objetivo para nuevas intervenciones terapéuticas para esta enfermedad.
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Programa de Doctorado en Psicología Clínica y de la Salud
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