Autophagy and mitophagy flux disruption in cellular models of MERRF syndrome

Abstract

MERRF (del inglés, Myoclonic Epilepsy with Ragged-Red Fibers) es una de las enfermedades mitocondriales más comunes, principalmente causada por la mutación m.8344A>G en el ADN mitocondrial. Esta mutación afecta a la traducción de proteínas codificadas por el ADN mitocondrial; por lo tanto, el ensamblaje de los complejos de la cadena de transporte de electrones está alterado, provocando una disminución de la función respiratoria mitocondrial. En esta tesis se estudia cómo el flujo autofágico y la degradación selectiva de mitocondrias disfuncionales (mitofagia) son mecanismos esenciales para el balance entre supervivencia y muerte celular en esta enfermedad. Evaluamos los flujos autofágico y mitofágico en cíbridos transmitocondriales y fibroblastos dérmicos procedentes de pacientes con síndrome MERRF, observando que la mitofagia mediada por Parkina está aumentada en los cultivos celulares MERRF con la mutación m.8344A>G. Nuestros resultados sugieren que el tratamiento con coenzima Q10 (CoQ) previene la translocación de Parkina a la mitocondria. Además, la CoQ actúa como un acelerador del flujo autofágico y mitofágico, mejorando la fisiopatología celular. Nuestros hallazgos respaldan la hipótesis de que una autofagia y mitofagia mediada por Parkina reguladas actúan como un mecanismo de supervivencia celular en un contexto de disfunción mitocondrial. Sin embargo, el uso de cíbridos y fibroblastos dérmicos como modelos celulares del síndrome MERRF presenta desventajas, ya que no son las células más afectadas en los pacientes y no son demasiado vulnerables a defectos dependientes de la falta de energía provocada por la disfunción mitocondrial. Por esta razón, en esta tesis se presenta la generación de neuronas inducidas mediante reprogramación celular directa a partir de fibroblastos dérmicos de pacientes con la mutación m.8344A>G. La caracterización fisiopatológica de las neuronas inducidas MERRF indica que éstas pueden constituir un excelente modelo para dilucidar los mecanismos moleculares de la enfermedad, así como una plataforma de cribado para el estudio de moléculas que puedan corregir su fenotipo.