Efecto de factores de riesgo no modificables y biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer sobre la mielina cortical en el envejecimiento

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología neurodegenerativa crónica de elevada prevalencia y con profundo impacto socioeconómico. Las alteraciones cerebrales asociadas a esta enfermedad comienzan décadas antes de la aparición de los primeros síntomas clínicos, lo que subraya la necesidad de desarrollar estrategias eficaces de detección temprana que permitan implementar intervenciones personalizadas para ralentizar su progresión. Entre los primeros eventos de la cascada patológica de la EA se encuentran las alteraciones de la mielina cortical, siendo las regiones menos mielinizadas más vulnerables tanto al envejecimiento como a la patología de la EA. Esta Tesis Doctoral se centra en explorar la relación entre el contenido de mielina cortical, estimado mediante la ratio T1w/T2w, y diversos marcadores plasmáticos y cerebrales de la EA. Asimismo, examina cómo los factores de riesgo no modificables de la EA, como el genotipo APOE4 y los antecedentes familiares (AF) de primer grado, afectan la integridad de la mielina cortical en personas mayores cognitivamente sanas. Los resultados mostraron una asociación positiva entre los niveles plasmáticos de Aß1-42 y los valores de la ratio T1w/T2w en regiones temporo-parietales y occipitales, particularmente en las capas corticales profundas, donde la densidad de axones mielinizados es mayor y la oligodendrogénesis se ve más afectada por el envejecimiento. Además, el aumento de los niveles plasmáticos de la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) se relacionó con una reducción de mielina en la corteza insular derecha, región que también presentó alteraciones en la conectividad funcional en estado de reposo (rs-FC). Por otro lado, la carga global de Aß, medida mediante PET de amiloide, mostró asociaciones bidireccionales con la ratio T1w/T2w, sugiriendo una interacción compleja entre la acumulación de amiloide y la integridad de la mielina. Estas asociaciones se observaron en regiones corticales que también exhibieron patrones de conectividad funcional alterados, lo que apunta a un vínculo entre los cambios estructurales y funcionales en el cerebro. Adicionalmente, encontramos que el efecto de la ratio T1w/T2w en la corteza cingulada posterior izquierda sobre la velocidad de procesamiento estaba mediado por la carga global de Aß. En cuanto a los factores de riesgo no modificables, los portadores del genotipo APOE4 y/o aquellos con AF de EA presentaron alteraciones regionales en los valores de la ratio T1w/T2w, siendo el grupo con ambos factores el que mostró las afectaciones más extensas, acompañadas de patrones alterados de rs-FC, lo que sugire un efecto sinérgico de estos factores en la integridad cerebral. En conclusión, esta Tesis destaca la importancia de evaluar la integridad de la mielina cortical como un indicador precoz de vulnerabilidad cerebral en el envejecimiento. Los hallazgos no solo aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos tempranos relacionados con la EA, sino que también abren vías prometedoras para la detección preclínica, la estratificación del riesgo y el diseño de intervenciones terapéuticas personalizadas, orientadas a preservar la salud cerebral en poblaciones vulnerables.